在人類歷史所經歷的無數傳染病當中，最嚴重的一次還數14世紀中葉爆發的黑死病。我們通常認為黑死病是歐洲人的夢魘，但是黑死病雖在歐洲造成重大損失，事實上，它也對傳統意義上的亞、歐、非舊世界大部分地區產生了巨大影響。雖然自從人類誕生之日起，疾病便與人類相伴而行，但是從地緣歷史術語的角度為之所定義的瘟疫現象卻是近來才出現的變化。
在約10000到12000年前的新石器"農業革命"的時代，人類族群不但人口規模小，而且還居住分散。人類生活靠男人狩獵、女人采集果實的方式進行，人類原始的生活方式在一定程度上抑制了大規模流行傳染病的產生。隨著農業生產方式越來越成熟，人口得以增長，貿易和戰爭開始出現--所有這一切極大地提高了傳染病爆發的可能性。
人類馴養的動物以及嚙齒類動物對人類農墾中心地區的入侵不可避免地造成人類罹患人畜共患病(動物感染的疾病傳染給人類)的危險。雖然傳染病病原體是否來自于史前和遠古時期尚不為人所知，但是目前困擾人類的許多重大疾病卻的的確確非常非常古老。比如，人類最早的文獻記載中就有瘧疾這種疾病。再比如，許多埃及木乃伊都表現出肺結核特征。人類文明最早期美索不達米亞和中國的文獻中均不止一次地記錄了傳染性瘟疫所造成的破壞。
《出埃及記》(Exodus)中記載的埃及十大瘟疫向后人清楚表明埃及當時爆發了嚴重疫情。古希臘歷史學家修昔底德(Thucydides)在其第二本著作《伯羅奔尼撒戰爭史》(History of the Peloponnesian War)中記錄下公元前5 世紀希臘爆發"大瘟疫"(Great Plague)的情況，這場希臘大瘟疫造成雅典城邦人口損失了三分之一，包括歷史上著名的古希臘政治家伯里克利(Pericles)亦殞命于這場大瘟疫之中。
