在做好充分的備戰工作后，羊祜上表晉武帝，請求伐吳。然而，當時晉國正遭受北方敵國的侵擾，伐吳之事只得作罷。羊祜離開襄陽回朝時，已經染病，晉武帝給了他很高的禮遇，讓他可乘轎進殿。后因其病重，要他不必入朝，他借機對晉武帝說，吳主孫皓殘暴，已喪失了民心軍心。若失去這個機會，孫皓一旦死了，吳國換上有作為的新主，那時再來滅吳就會很困難了。武帝同意羊祜所言，并希望他能帶病指揮。羊祜說，滅吳不一定要我親自指揮。
羊祜推薦杜預代替自己。公元278 年，羊祜因病逝世，享年 58 歲。當天正值大寒，晉武帝身著素服痛哭，流到胡須上的眼淚竟結成了冰。百姓聞其逝世，皆罷市，四處哭聲一片，民間奉羊祜為“戰神”和“藥神，香火不斷。羊祜逝世兩年之后，杜預率軍滅掉吳國。慶功會上，晉武帝流著淚說：能夠滅吳，是羊太傅(羊祜官至太傅)的功勞啊!
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